Akcja filmu rozgrywa się po 19 latach od ostatnich wydarzeń. Mamy rok 1957, a Indiana Jones wiedzie spokojne życie jako wykładowca jednego z uniwersytetu. Jednak wiadomość o zaginonych trzynastu kryształowych czaszkach spowoduje, że znów uda się na spotkanie z przygodą. Będzie musiał zmierzyć się odstępami dżungli peruwiańskiej, starożytną cywilizacją Majów, ale także z sowieckimi agentami.